说到近些年来的抗衰顶流，α-酮戊二酸（AKG）必须榜上有名！作为我们体内天然存在的、与新陈代谢息息相关的小分子，它的抗衰战绩着实亮眼：不仅在线虫实验中被证实能延寿50%[1]，更在一些临床研究中，表现出维持骨骼健康、促进肌肉合成等延缓身体机能衰退的实际功效[2]。

 

图左：AKG在三羧酸循环中的位置；图右：AKG的延寿功效

 

当然，AKG 取得的以上成果，背后也蕴藏硬核的分子机制，过去学界普遍认为，AKG是通过调控表观遗传来重置我们的基因表达，但……这是否就是全部的答案？ 

 

而本次来自中国中医科学院的科学家们，在《Cell》子刊上的一篇研究表明[3]：除了调控表观遗传外，AKG还能通过影响蛋白质合成环境，直接在蛋白质的“生产制造”环节上发挥抗衰功效！

 

PART1：十年悬案，今年告破！

故事的起点，源自一个衰老现象： 随着干细胞衰老，一种负责在细胞质中生产AKG的关键酶IDH1的水平显著下降，这直接导致了细胞内AKG的锐减，表明细胞在衰老过程中，失去了稳定生产AKG的能力。

 

 

那么，AKG的缺失，究竟引发了什么下游后果？ 这就先来个前情提要：在2014年《PNAS》上的一项研究表明[4]，一个名为OGFOD1的蛋白，能够对核糖体（蛋白质的生产机器）上的关键组件RPS23进行化学修饰（羟基化）。

 

在RPS23蛋白肽链的第62位脯氨酸这个位置上，多了一个羟基基团（-OH）（标红处）

 

考虑到 RPS23 这家伙的位置实在是太C位了（就在核糖体解码中心）[5]，它的状态直接影响着蛋白质合成的准确性和终止效率，所以科学家们在当时就已推测：OGFOD1参与的化学修饰，可能与保证蛋白质合成精准度有点关系。 

 

RPS23是核糖体40S小亚基的核心组分，其结构位置位于成熟小亚基的RNA重塑关键区域

 

而本次《Cell》的研究，更是证实：AKG水平的下降，就是那块倒下的关键多米诺骨牌！因为OGFOD1本身是一种依赖AKG的酶，它必须以AKG作为“底物燃料”，才能对RPS23上的关键位点进行羟基化修饰，提升蛋白质合成的精准度，防止有害蛋白产生。

 

 

至此，所有证据都指向了一条清晰的因果链条：细胞衰老 → IDH1减少 → AKG不足 → RPS23修饰失败 → 蛋白质稳态失衡 → 加速衰老。

 

充足的IDH1和AKG保证了RPS23的正常修饰与精准翻译

 

但……这就完了？我们都知道AKG最经典的功能是调控表观遗传，现在又多了一个维护蛋白质稳态。那它们是不是有什么联系？ 

 

 

别急，咱们接着往下扒！

 

PART2：信息与执行层面的协同抗衰

先回顾一下AKG的经典抗衰机制——表观遗传重塑。简单来说，AKG能作为TET等多种去甲基化酶的关键辅因子，能准确地擦除DNA和组蛋白上异常的、促进衰老的甲基化标记[6]。

 

AKG能通过调控组蛋白的甲基化水平，改善老年小鼠的骨髓干细胞功能，缓解与年龄相关的骨质疏松[7]

 

这种作用方式，侧重于“信息层面”的年轻化，本质上是重置了细胞的基因表达程序，使其在信息源头恢复年轻态。相比之下，新发现的路径则通过提升蛋白质合成的精准度，保证了从信息到功能的执行过程不失真、不出错。

 

不过，虽然这两条路径作用层面完全不同，但细究一下……你会发现，它们在机制上有个有趣的相似之处：AKG 都是作为一种关键酶的必需辅因子，来调控下游的生物过程。在经典路径中，它是去甲基化酶的辅因子；在新路径中，它是羟化酶OGFOD1的辅因子。

 

既然AKG手握调控信息（表观遗传）和保障执行（蛋白质稳态）两张王牌，那在抗衰老的实战中，二者是什么关系？是不是调控好信息层面，执行层面的问题就能迎刃而解呢？

 

为此，科学家们利用巴龙霉素（Paromomycin），人为地让细胞产生大量劣质蛋白致其衰老，随后，投入了足以激活调控表观遗传所需的高浓度AKG，观察它是否能力挽狂澜。

 

结果确实不让人意外：面对由蛋白质稳态失衡导致的衰老，AKG强大的表观遗传调控能力也无计可施，所以AKG通过维护蛋白质稳态来抗衰老，是一条全新的独立通路。 

 

 

而AKG在信息（表观遗传）与执行（蛋白质合成）两个层面的双重调控能力，也引出了一个问题：它所代表的这种新抗衰思路，与我们熟知的传统策略相比，究竟有何不同？又优在何处呢？

 

PART 3：AKG：信息&执行的双重调控力！

长期以来，抗衰领域的主流策略，是以雷帕霉素等mTOR通路抑制剂为代表的“降速保质”策略。理论逻辑也很直接：细胞内蛋白质合成是一个极易出错的过程，为了减少有害错误蛋白的积累，最直接有效的方式就是抑制mTOR信号，整体性地降低蛋白质的合成速率。

 

 

虽然这种策略挺好使，但它也带来了一个困境：对于像干细胞这类需要长期保持活力与高效蛋白质合成来执行身体修复功能的细胞而言，长期抑制活性的话……是不是也会不可避免地削弱我们机体的核心功能？

 

而在AKG的调控下，细胞展现出了截然不同的状态：一方面，蛋白质的整体合成速率非但没有降低，反而得到了维持，甚至说是提升。另一方面，它通过激活OGFOD1-RPS23通路，从源头上提升了翻译过程的精准度！

 

 

这便是AKG带来的核心优势：它实现了高速与高保真的统一，实现了鱼与熊掌的兼得，这种提质增效的模式，意味着我们体内的关键细胞（干细胞）可以在不牺牲自身活力的前提下，更健康、更长久地履行其生理功能，延缓机体衰老。

 

既然AKG的这条新通路如此强大，那怎样才能在体内激活呢？外源补充AKG？不完全是，我们可以更治本一点，从负责生产AKG的上游开关——IDH1酶入手（你想，既然通路上游开关是IDH1酶，那不如直接激活它……然后源源不断产生AKG！）。

 

 

为此，科学家们筛选并验证了一种名为灯盏花乙素（Scutellarin）的天然小分子（天然黄酮类化合物，在灯盏花、黄芩等植物中含量丰富），它可以有效激活IDH1，提升细胞内的AKG水平（效果可能比外源补充更好）。

 

 

而且，灯盏花乙素可不只是在细胞层面玩得转，它在衰老小鼠（20月龄，相当于人类60-65岁）身上表现更是战绩斐然：衰老小鼠在认知行为测试中表现出更强的学习与记忆能力；骨质疏松状况得以缓解；同时，皮肤的厚度也明显增加。

 

灯盏花乙素在多个组织和系统上的积极改善，验证了IDH1-AKG-RPS23通路在整体层面上的抗衰潜力（CT为对照组、Scu为灯盏花乙素处理组）

 

尾声

过去，我们将目光更多地聚焦于AKG作为“表观遗传调节剂”的叙事上。而本研究，则是揭示了AKG的一条全新抗衰通路：维持蛋白质稳态，实现提质增效。

 

这一发现，也为使用AKG作为抗衰手段增添了科学依据。很长一段时间以来，以mTOR抑制为代表的策略，让我们总觉得抗衰与抑制、减速等概念捆绑（慢=长寿）。虽然管用，但对于像干细胞这类需要保持高活性的细胞，确实是提出了一些挑战。

 

总而言之，AKG的这项新发现，对于干细胞抗衰老研究尤其具有不凡的意义。因为它完美契合了干细胞既要能“高效干活”（增殖与分化），又要能“健康活得久”（维持干性）的核心需求。

 

[本文的名称是《Identifying the target, mechanism, and agonist of α-ketoglutaric acid in delaying mesenchymal stem cell senescence》，发表于《Cell Reports》期刊，通讯作者是中国中医科学院副院长杨洪军、研究员陈鹏。第一作者是崔钊、李嘉萌。本研究资助来源：中国国家自然科学基金（82274224）；中国中医科学院科技创新工程（CI2021A00610, NLTS2025010）；北京市自然科学基金（7254521）；国家重点研发计划（2019YFC1708900）]

 

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参考文献

[1] Chin, R. M., Fu, X., Pai, M. Y., Vergnes, L., Hwang, H., Deng, G., . . . Huang, J. (2014). The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature, 510(7505), 397-401. doi:10.1038/nature13264

[2] Wu, N., Yang, M., Gaur, U., Xu, H., Yao, Y., & Li, D. (2016). Alpha-Ketoglutarate: Physiological Functions and Applications. Biomolecules & therapeutics, 24(1), 1–8. https://doi.org/10.4062/biomolther.2015.078

 

[3] Cui, Z., Li, J., Li, C., Deng, S., Liu, W., Lei, T., Cao, J., Wang, Z., Wang, X., Ma, S., Zhu, Y., Yang, H., & Chen, P. (2025). Identifying the target, mechanism, and agonist of α-ketoglutaric acid in delaying mesenchymal stem cell senescence. Cell reports, 44(7), 115917. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115917

[4] Singleton, R. S., Liu-Yi, P., Formenti, F., Ge, W., Sekirnik, R., Fischer, R., Adam, J., Pollard, P. J., Wolf, A., Thalhammer, A., Loenarz, C., Flashman, E., Yamamoto, A., Coleman, M. L., Kessler, B. M., Wappner, P., Schofield, C. J., Ratcliffe, P. J., & Cockman, M. E. (2014). OGFOD1 catalyzes prolyl hydroxylation of RPS23 and is involved in translation control and stress granule formation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111(11), 4031–4036. https://doi.org/10.1073/pnas.1314482111

[5] Martinez-Miguel, V. E., Lujan, C., Espie-Caullet, T., Martinez-Martinez, D., Moore, S., Backes, C., Gonzalez, S., Galimov, E. R., Brown, A. E. X., Halic, M., Tomita, K., Rallis, C., von der Haar, T., Cabreiro, F., & Bjedov, I. (2021). Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan. Cell metabolism, 33(11), 2288–2300.e12. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.017

[6] Li, D., Guo, B., Wu, H., Tan, L., & Lu, Q. (2015). TET Family of Dioxygenases: Crucial Roles and Underlying Mechanisms. Cytogenetic and genome research, 146(3), 171–180. https://doi.org/10.1159/000438853

[7] Wang, Y., Deng, P., Liu, Y., Wu, Y., Chen, Y., Guo, Y., Zhang, S., Zheng, X., Zhou, L., Liu, W., Li, Q., Lin, W., Qi, X., Ou, G., Wang, C., & Yuan, Q. (2020). Alpha-ketoglutarate ameliorates age-related osteoporosis via regulating histone methylations. Nature communications, 11(1), 5596. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19360-1